У 1953 році Дзеффіреллі здійснив свою першу театральну постановку. Це була опера Россіні «Попелюшка» в міланському театру Ла Скала. Вона мала великий успіх. Франко покликали спочатку в Лондон, потім в Нью-Йорк. Опинившись в Америці, італієць вирішив знімати кіно. Для початку він взявся за екранізацію класики. У 1967 році вийшла перша його картина «Приборкання норовливої», головні ролі в якій виконали Елізабет Тейлор і Річард Бартон. Уже через рік Дзеффіреллі зняв ще одну екранізацію Шекспіра - «Ромео і Джульєтта» з Олівією Хассі, Леонардом Уайтингом і Майклом Йорком в головних ролях. Обидва фільми викликали фурор.

Франко переключився на біблійну тематику. Його фільми «Брат Сонце, сестра Луна» про життя Франциска Ассизького і «Ісус з Назарету» на багато років стали прикладом для інших режисерів, які знімали на цю ж тему.

Дзеффіреллі зняв також кілька киноверсий класичних італійських опер - «Паяци», «Сільська честь», «Травіата», «Отелло». У них знімалися як зірки кіно, так і оперні зірки. У 1990 році режисер повернувся до Шекспіра і видав «Гамлета» з Мелом Гібсоном в головній ролі. Його останньою роботою в кіно стала картина «Каллас назавжди», присвячена легендарній співачці Марії Каллас. Її зіграла французька актриса Фанні Ардан.